药物肝，药物性肝损（DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(I-IP)、膳食补充剂(Ds)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
自免肝，自身免疫性肝炎（AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点的一类肝损伤。这两个病看似相差甚远，怎么会成为肝病科医生的结？先分享一个病例。
作者：谭友文江苏大学附属镇江三院
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病例详情
男，年龄55岁，已婚，干部。因“体检发现肝功能异常十余天”入院。
病史特点如下：中年男性，无肝炎家族聚集现象，无输血史，无血吸虫疫水接触史，无酗酒史，否认不洁饮食史，-3-28至-4-20有“非诺贝特”服用史。
患者十余天前查肝功能明显异常：ALT:U/L，AST:U/L，ALP:U/L，GGT:U/L，未进一步治疗，患者自觉食欲下降，食量无异常，于-5-21至我院就诊，查病毒性肝炎标志物（甲乙丙丁戌庚）、梅毒抗体、HIV抗体、EB病毒、巨细胞病毒、ENA系列等均阴性；腹部超声未见明显异常，FibroScan.7.6kPa。
考虑“急性药物性肝炎”予双环醇25mgpotid治疗。经过降酶保肝治疗，转氨酶很快下降，并正常。但不到2个月，病人的ALT又逐渐升高，医生分析病情认为与其服用某中药数天可能有关，仍考虑“药物肝”可能。在这个升高过程中曾换用多种“保肝药”，包括输液治疗，但转氨酶仍持续维持在3-5倍ULN（正常高值倍数），见肝功能变化图。免疫学抗体，免疫球蛋白等仍然无异常发现，影像学检查也多次无明显异常发现。
图1病人近半年的肝功能变化
近半年，医生多次建议其肝穿检查，排除AIH可能。病人最初一直不接受肝穿刺，最后不堪忍受肝功能的反复异常，从而接受肝穿。
图2肝穿刺病理图谱
病理解读：病变以汇管区为主，2,3区均有涉及，轻度界面炎，小叶炎可见，局部见淤血，未见淤胆，炎症细胞浸润以单核为主，嗜酸粒少量散在，浆细胞未见，轻度纤维化，局部可见桥接样连接，胆管轻度增生性反应，未见明显胆管损伤，门静脉，动脉无异常发现。我院病理科结合临床的药物史特点，给出了“药物性肝炎”的诊断。
但病人持续的肝功能ALT升高，让病人不能再接受“药物肝”的诊断，确实其中药史仅有4天，并且无明确的肝损，遂请我读片并分析病情。我个人认为，病人的病理其实是非特异性表现，无明显的自免肝的病理特性，如，中度以上界面炎，浆细胞浸润，玫瑰花结样肝细胞水肿，淋巴穿入等现象。但明显的纤维化，并不是20天的“非诺贝特”可以解释，因此我高度怀疑AIH，于是建议患者进行皮质激素诊断性治疗。甲泼尼龙20mg/d，二周后复查，肝功能迅速正常。这给AIH的诊断有强烈的支持。
后来我建议病人再请上海某AIH权威复读病理片并诊治，同意我们的AIH诊断与治疗，目前皮质激素最小量维持，肝功能多次复查正常。
药物肝和自免肝为什么会难以区别？
首先DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和(或)其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也较容易被临床医生认识。特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点，但极其复杂，与基因等有很大关系。
大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度。更有相当的病人（10%-30%）自身抗体阴性，就如我们这个病人多次检查阴性。
肝穿金标准对DILI为什么不靠谱？
药物的直接肝毒性可以使肝脏病理上表现一定的特异性，比如“土三七”引起肝窦闭塞，乙醇的脂肪性变等具有一定的特异性，但更多的损伤多样化，尤其特异质性肝毒性造成的肝损伤，本身就有免疫性损伤的机制，所以DILI的诊断仍属排他性诊断。病理不是DILI的金标准，只是提供帮助排除其他肝损疾病的证据，DILI的诊断需依赖RUCAM等评价系统进行评估。
病理对AIH尤为重要
肝组织学检查对AIH的诊断和治疗非常重要。肝组织学检查的临床意义包括：（1）可明确诊断、精确评价肝病分级和分期。（2）对抗体阴性的血清IgG和/或γ-球蛋白水平升高不明显的病人，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据。（3）有助于与其他肝病鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病的重叠存在。（4）可协助判断合适的停药时机。因此，建议所有拟诊AIH的患者尽可能行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。
AIH的诊断
临床上如遇到不明原因肝功能异常和/或肝硬化的任何年龄、性别的患者，均应考虑AIH的可能。有国际公认的简易评分系统和综合评分系统，简易评分系统对抗体阴性或者病理不典型表现的AIH难以诊断，这时综合评分系统显优势，尤其考虑患者对皮质激素等的治疗反应，都为诊断AIH提供更有力的证据。
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