上海医药工业研究院近十年创新药物研究进展
TheProgressoftheResearchonNewDrugDuringthePastTenYearsinSIPI
张庆伟，李建其
(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，化学制药新技术中心，上海)
摘要：近10年来上海医药工业研究院(简称“我院”)在创新药物研究领域围绕中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、心脑血管系统疾病等开展原创性新药研发，取得了一定成绩。本文梳理了我院近10年在国内外期刊公开发表的部分研究论文，综述了上述领域的原创性新药研究概况。其中抗脑中风I类新药“盐酸非那嗪奈注射液”于年获得临床批件，此外在抗抑郁症、抗精神分裂、中枢镇痛、抗感染、抗恶性肿瘤、降血脂和糖尿病等新药领域方面，亦建立丰富的活性化合物库，为进一步发现候选新药奠定了基础。
关键词：上海医药工业研究院；创新药物；盐酸非那嗪奈
以下为文章节选
上海医药工业研究院(简称“我院”)长期致力于创新药物研究，在建院初期，雷兴翰教授领衔的国际首创非锑剂口服抗血吸虫病药物“呋喃丙胺”于年获国家科委发明一等奖[1]，头孢菌素Ⅰ类新药“头孢硫脒”于年获国家技术发明二等奖[2]。呋喃丙胺、头孢硫脒等创新药物研究成果有力推动了我国医药工业的升级换代，改变了相关药物依赖进口的局面。
21世纪以来，我院主持和参与了40余项国家重大新药专项项目。年，承担建设国家“新药创制重大专项”的“综合性新药研究开发技术大平台”，并已顺利完成验收。
近10年来，在创新药物研究领域，我院瞄准国际生命科学发展的前沿领域以及药物研究的重要科学问题，重点围绕中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、心脑血管系统疾病等开展原创性新药研发，并取得了一定成绩。此外，其中李建其研究员领衔的抗脑卒中Ⅰ类新药“盐酸非那嗪奈注射液”，于年获得临床批件，此外，其团队在抗抑郁症、抗精神分裂、中枢镇痛、靶向抗肿瘤领域均有候选新药处于临床前系统研究阶段；周伟澄研究员领衔的团队在抗感染药物、降血脂药物和糖尿病药物研究方面，亦获得多个具有深入开发价值的活性化合物。
本文针对我院近10年在国内外期刊公开发表的有关化学小分子创新药物的部分论文，包括中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、心脑血管系统疾病等领域的原创性新药研究进行总结和解读。
1中枢神经系统新药研究
我院李建其研究员领衔的科研团队自年起致力于中枢神经系统原创性新药研究，并取得了突破性的研究成果。其自主研发的小分子抗脑卒中Ⅰ类新药“盐酸非那嗪奈注射液”于年开始进行临床试验；年其研究团队在抗抑郁症、抗精神分裂以及中枢镇痛三个研究领域获得国家“十一五”重大科技专项立项支持，年又获国家“十二五”重大科技专项滚动支持。目前有3个中枢神经系统候选药物(抗抑郁症、抗精神分裂症及非阿片类镇痛Ⅰ类新药)处于临床前系统研究阶段，将于近期申请Ⅰ类新药临床批件。
1.1抗缺血性脑卒中药物研究
缺血性脑卒中又称脑梗死，中医称之为卒中或中风，是指由于脑的供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称，具有高患病率、高复发率、高致残率以及高死亡率等特点，目前已经成为我国人口死亡和致残的首要原因[3]。脑卒中治疗药物主要包括5类：促脑循环类、益智类、神经营养剂、神经兴奋剂和神经保护剂。研究表明，神经保护剂可减小脑梗死面积，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使脑卒中早期预防或治疗成为可能[4—5]。
李建其等参考具有神经保护作用的NMDA受体拮抗剂艾芬地尔(ifenprodil)和SL-的结构特点，根据生物电子等排原理和拼合原理，设计合成了47个芳甲酰烷基哌嗪类化合物[6]。通过小鼠缺氧模型、大鼠四动脉结扎全脑缺血
再灌注模型及大鼠大脑中动脉结扎脑缺血模型,测试目标化合物的抗脑缺氧、脑缺血活性：
1)小鼠缺氧模型显示：15个化合物具有显著的抗缺氧活性，可使小鼠生存的延长率大于50％，显示出较强的耐缺氧作用；
2)大鼠四动脉结扎全脑缺血再灌注模型显示：8个化合物具有显著的抗全脑缺血活性，其中化合物1(非那嗪奈，图1)与生理盐水的正常组相比，可明显缩短大鼠脑缺血后EEG的恢复时间，提示对大鼠全脑缺血再灌注引起的脑损伤有较强的保护作用，作用强度大致与尼莫地平相当；
3)大鼠大脑中动脉结扎脑缺血模型试验显示：化合物1(灌胃给药，20mg/kg)与阴性对照组相比，能使坏死脑组织及坏死区与右半球的百分比明显降低(P0.01)。
作者进一步采用N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)所致大鼠原代培养大脑皮层神经细胞损伤模型研究优效化合物1对神经细胞损伤的保护作用。结果显示化合物1可明显降低由NMDA(1mmol/L)所致的大鼠原代培养神经细胞上清液中LDH比活性的升高，提示化合物1对NMDA所致大鼠原代培养神经细胞损伤有保护作用。
综上所述，1同时具有较强的抗脑缺氧缺血活性及神经细胞保护作用，具有作为新型抗脑卒中脑神经保护剂深入开发的价值。
黄丽瑛等报道了制备1的工艺路线[7]，用1-甲酰哌嗪与苯甲酰甲基氯缩合，经碱水解得苯甲酰甲基哌嗪，再与N-氯乙酰苄胺经缩合、酸化、重结晶得1盐酸盐，总收率约42％(以1-甲酰哌嗪计)。陈允发等通过考察制剂性状、色泽、pH、含量及有关物质，获得1盐酸盐注射液优选处方[8]。金立玲等采用尼龙线栓塞大鼠大脑中动脉建立局部性脑缺血模型，验证1盐酸盐对局部性脑缺血损
伤的保护作用，同时考察不同用药剂量(0.5、1、2mg/kg)及给药时间(1、3、6h)对缺血损伤治疗作用的关系[9]。结果表明，1对线栓法造成的大鼠局灶性脑缺血损伤有治疗作用，与生理盐水组相比，局部脑梗死面积缩小，脑坏死区百分比降低，动物神经行为学评分改善，中、高剂量组在3个给药时间点的治疗效果均比阴性对照组显著改善。李冬洁等研究了大鼠局灶性脑缺血时1盐酸盐保护神经元的作用机制[10]，主要是通过缓解缺血过程中兴奋性氨基酸大量释放导致的兴奋性毒性，降低缺血过程中的氧化应激程度，改善缺血组织能量代谢，从而产生脑缺血保护作用。张绍静等建立测定1盐酸盐原料药的含量及其有关物质的HPLC法，为1盐酸盐原料药制定质量控制标准[11]；韩茹等采用顶
空气相色谱法建立1盐酸盐中乙醇、丙酮、乙酸乙酯和氯仿等有机溶剂残留量的测定方法[12]。
以上药效学研究、制备工艺研究及质量标准等研究为Ⅰ类新药1盐酸盐的临床成功申报奠定基础。该课题先后得到原国家医药管理局、国家新药基金委、国家科技部、上海市科委及医工院新药基金的多次“滚动”资助。1盐酸盐治疗急性局灶性脑梗死效果显著、神经系统不良反应少，与国外的临床期药物相比具有一定的竞争优势，于年获得SFDA的新药临床批文(批件号：L)，进入临床试验研究。
目前，李建其研究团队又尝试以1基本母核为先导化合物，采用计算机辅助药物设计对1进行进一步的结构优化和改造，设计合成既能保持药效活性，又能降低潜在心脏毒性的化合物，以寻找抗脑卒中活性显著、心脏毒性低的第二代抗脑卒中候选新药。王文雅等根据1的结构特点进行系列衍生化修饰[13]，获得系列新结构衍生物(图2)。通过体外神经细胞保护试验及小鼠耐缺氧试验发现化合物2显示出优于阳性对照化合物1的生物活性：在0.1、1与10μmol/L三个浓度条件下化合物2具有明显对抗谷氨酸兴奋毒性的作用；小鼠体内耐缺氧实验表明：化合物2给药组小鼠的存活时间均长于对照组及化合物1组。体外hERG钾离子抑制试验表明：化合物2的IC50值40μmol/L，提示该化合物潜在心脏毒性风险极小，具有进一步开发价值。
上述研究内容获国家自然基金项目(编号：)和上海市科委项目(编号：12ZR)立项资助，均已顺利结题。目前正进行第二代抗脑卒中候选新药成药性评价及临床前系统研究工作。
1.2抗抑郁药物研究
抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病,严重地影响人类的身体健康及生活质量。目前我国约有万抑郁症患者，而且随着生活节奏的加快，生活压力的加大，抑郁症的发病率还将不断增长。目前，应用于临床的抗抑郁症药物中，有些药物疗效低，并具有潜在的不良反应，因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点之一。抑郁症的发病机制尚未明了，但与脑内突触处5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)及多巴胺(DA)的传递障碍有关[14—15]。
李建其等以中枢神经单胺递质受体5-HT和NA为靶点，设计合成了系列芳烷醇哌嗪类化合物[16]。体外单胺递质再摄取抑制活性显示部分化合物对5-HT和NA的再摄取均有较高抑制活性，高于阳性对照药氟西汀(fluoxetine)和地西帕明(desipramine)，其中化合物3活性最强(图3)。
上述研究工作获“十一五”(项目名称：SIPI及其光学异构体作为新型多靶点抗抑郁候选新药研究)和“十二五”重大科技专项(项目名称：SIPI作为新型多靶点抗抑郁Ⅰ类新药的临床前研究)立项支持，目前正进行三重再摄取抑制类优选化合物的临床前系统研究。
1.3抗精神分裂症药物研究
精神分裂症是一种常见的疾病，流行病学调查表明世界范围内约8‰的人患有精神分裂症。目前临床应用的抗精神分裂症药物主要以第二代、第三代抗精神病药为主，该类药物普遍具有D2受体/5-HT2A受体拮抗作用，对阳性和阴性症状都有效，但是对认知功能障碍的治疗尚不理想，并且往往伴随着心血管和代谢方面的不良反应。为了提高疗效及减少不良反应，迫切需要开展新型抗精神分裂药物的研发，重点针对患者认知功能的改善和对精神分裂阴性症状的调节，以及减少锥体外综合征(EPS)等不良反应的发生[21]。
1.4非阿片镇痛等药物研究
疼痛是一种混合的病理生理学机制，是自发和诱发疼痛的复杂状态，对镇痛药的反应差别很大。传统的镇痛药包括以吗啡为代表的麻醉性镇痛药和以阿司匹林为代表的非类固醇类抗炎药(NSAIDs)，但前者具有成瘾性、呼吸抑制等严重不良反应，后者也有损害胃肠道的不良反应。因此，寻找既能保持强效镇痛，又能克服阿片类镇痛药的药物成瘾性、呼吸抑制及胃蠕动减少等不良反应，可安全用于临床的非阿片类中枢镇痛药物，是镇痛领域研究的热点和主要方向[25—26]。
李建其等以中枢兴奋性氨基酸NMDA受体多胺调节位点为靶点[27]，设计合成了系列芳烷酮哌嗪类全新化合物，并以小鼠扭体法、大鼠热板法、大鼠光热甩尾法等动物体内镇痛模型测试目标化合物的镇痛活性，化合物14(图5)在3种镇痛模型上均显示很强的镇痛活性。纳洛酮翻转试验显示化合物14属非阿片类镇痛途径，有可能避免阿片类镇痛剂的药物成瘾性。
解鹏等以YX-1为先导化合物，设计合成了16个新化合物[31]。小鼠乙酸扭体法与热板法体内镇痛试验结果表明，化合物20具有明显的镇痛活性。阿片受体亚型μ、δ、κ的结合实验表明，活性化合物均不作用于上述阿片受体。初步毒性试验和药代动力学试验结果表明，化合物20具有较高的安全性及比YX-1更好的药代动力学性质，值得进一步深入研究(图6)。
2抗菌药物研究
随着抗菌药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性不断增加，已成为目前临床上最棘手的问题之一，因此研发能够有效对抗耐药菌感染的新型抗菌药物迫在眉睫。本部分从传统抗菌药物(包括噁唑烷酮类和大环内酯类)的结构修饰、候选新药结构发现等方面综述我院近10年来抗菌药物的研发进展。
2.1噁唑烷酮类抗菌药物研究
近年来，世界范围内抗生素的广泛使用甚至滥用导致细菌的耐药性问题日益严重，特别是以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药结核杆菌等为代表的革兰阳性菌的耐药性问题最为常见，为临床治疗带来极大的困难。因此，开发新型抗耐药的抗菌药物显得尤为迫切。年，以利奈唑胺(LZD)为代表的噁唑烷酮全合成抗菌药物在美国上市，用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。然而自上市以来，随着它的广泛使用，其耐药性问题也已出现，需要对其作进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性并增宽抗菌谱[32]。
马丽等设计合成了一类双噁唑烷酮化合物，并进行体外抗菌活性试验。结果表明，化合物21对表葡菌、肠球菌和丙型链球菌的活性优于利奈唑胺(图7)[33]。
李荣坡等对利奈唑胺5-位进行结构修饰，发现活性消失[34]。进一步衍生化发现，部分化合物对某些阳性菌有一定活性，如化合物22对肠球菌的活性与利奈唑胺相当且优于诺氟沙星(图8)。
刘继东等设计合成了2类含哌嗪苯基的利奈唑胺衍生物[35]，体外抗菌试验表明，B类化合物抗菌活性消失，而A类化合物显示出一定的抗菌活性(图9)。
继续采用三唑酮替换利奈唑胺中吗啉环[36]，发现D类化合物抗菌活性消失，C类化合物显示一定的抗菌活性，部分化合物活性与利奈唑胺相当(图10)。
2.2大环内酯类抗菌药物研究
大环内酯类抗生素因疗效较好、安全性高，广泛用于临床各科感染性疾病的治疗，是临床应用最广泛的抗菌药物之一。自年第一个大环内酯类抗生素红霉素A应用于临床以来，发现的大环内酯类抗生素已逾百种。针对红霉素A酸性失活的化学修饰，产生了第二代大环内酯类抗生素-罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)和氟红霉素(flurithromycin)。第二代大环内酯类抗生素克服了酸不稳定性，改善了药物动力学性能，口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，因而获得了广泛的临床应用。但由于其仍局限于药物动力学性能上的改善，对耐药菌的抗菌活性弱并有交叉耐药性，因此，开发新型抗耐药菌药物具有现实意义。
葛涵等以硫氰酸红霉素A为原料[37]，设计并合成了18个红霉素A衍生物。体外抗菌活性试验结果表明，大部分化合物对受试革兰阳性表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌和丙型链球菌显示良好抗菌活性，特别是对肺炎双球菌的抗菌活性强；部分化合物对革兰阳性肠球菌、革兰阴性福氏志贺菌和鲍氏志贺菌也有一定的抗菌活性，如化合物23(图11)。
王宝霞等以阿奇霉素11,12-环硼酸酯为原料，设计并合成了17个阿奇霉素4"-取代杂芳环亚甲基肼基甲酸酯及4"-取代杂芳环亚甲基肼基甲酸酯-11,12-环碳酸酯衍生物[40]。体外抗菌活性试验结果表明，目标化合物对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎双球菌和丙型链球菌等革兰阳性菌，以及福氏志贺菌等革兰阴性菌抗菌活性良好。葛涵以阿奇霉素11,12-环硼酸酯和阿奇霉素为原料，设计并合成了22个阿奇霉素4-取代酰基肼基甲酸酯及4-取代酰基肼基甲酸酯-11,12-环碳酸酯衍生物[41]。体外抗菌活性试验结果表明，大部分目标化合物对受试革兰阳性金黄色葡萄球菌和肠球菌抗菌活性良好，部分化合物对革兰阳性表皮葡萄球菌、丙型链球菌和革兰阴性福氏志贺菌也有良好活性(结构见图12)。
2.3其他抗菌药物研究
文献报道肽去甲酰酶为抗菌药物新靶标。周伟澄等以肽去甲酰酶抑制剂LBM-为母核进行结构修饰及衍生化，获得部分与LBM-活性相当的活性化合物(图13)[42—43]。
3抗肿瘤药物研究
恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。
3.1组蛋白去乙酰化酶抑制剂靶向抗肿瘤药物研究
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂是近年新型靶向抗肿瘤药物研究的热点。目前已有4个HDACs抑制剂药物被FDA批准上市。年2月，深圳微芯生物科技有限责任公司研发的全球首个苯甲酰胺类HDACs抑制剂西达本胺(chidamide，CS)于我国国内上市，临床用于治疗复发难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。
张庆伟等参考恩替司他(MS-)的结构，设计合成了系列N-(氨基吡啶)苯甲酰胺类新化合物[46]。体外抗肿瘤初步研究表明，所有目标化合物均具有HDACs抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性，部分化合物体外抑酶活性和抗肿瘤活性与阳性对照药MS-相当，值得进一步深入研究。
该团队还以MS-为先导结构，对其酶表面识别区、链接区及锌离子结合区进行改造，设计并合成了系列4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物[47]。体外初步活性试验表明，目标化合物均具有HDAC1酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性。与MS-相比，目标化合物对HDAC1酶抑制活性减弱，但体外对人结肠癌细胞HCT-的抗增殖活性却优于或相当于MS-，其中化合物24(图14)对HCT-抑制作用的IC50值为0.μmol/L。
张庆伟等以上市药物西达本胺结构为母核进行修饰，获得系列化合物[48]。体内外研究发现，化合物25(图14)具有较好的体外抗肿瘤细胞及抑酶活性，药代特征理想，对前列腺癌PC-3裸鼠显示出一定的体内抗瘤活性(TGI=39％，50mg/kg)。张庆伟等结合异羟肟酸类HDACs抑制剂与苯酰胺类HDACs抑制剂MS-结构特征设计合成了系列具有双锌离子识别能力的衍生物(图15)[49]。体外抗肿瘤增殖活性显示，目标化合物具有较好的体外酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性。
3.3蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究
蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinase，PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，其异常表达与肿瘤的侵袭、转移以及肿瘤新生血管的生成等密切相关。以PTK作为靶点的药物研究已取得了突破性进展，目前已有二十余个小分子PTK抑制剂用于临床肿瘤的治疗，并有大量的抑制剂处于临床前和临床研究阶段。
张庆文等参考4-氨基喹唑啉类PTK抑制剂药效团特征设计合成了一系列新结构类型衍生物[50]。体外试验显示，化合物26、27和28(图16)对RAF、BRAF、VE、VEGFR-2及EGFR均具有较好抑制活性。
4心脑血管疾病药物研究
心脑血管疾病是心脏血管疾病和脑血管疾病的统称，亦被称为“富贵病”，主要有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称“冠心病”)、高血脂、脑出血、脑梗死、心绞痛、心肌梗死等发病类型。主要表现有高血压、高血糖、高血脂这“三高”。目前心脑血管疾病是非常普遍的一种疾病，在中老年人中的发病率极高，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多的特点，严重威胁着人们的身体健康安全。目前对于心脑血管疾病的临床治疗主要靠药物治疗和预防。
4.1抗心律失常药物研究
突发性心源性猝死(SCD)是心血管疾病死亡的重要病因之一，而室速(VT)和室颤(VF)是导致SCD的重要起因。因此开发能有效治疗室速和室颤的药物是抗心律失常药物研究的重要课题。冉崇昭等以抗心律失常药物索他洛尔(sotalol)
为先导化合物，拼合具有抗室性心律失常活性的四氢异喹啉类化合物的药效基团，设计合成了9个N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物，并经离体豚鼠心肌功能不应期测定进行抗心律失常活性的筛选，发现化合物30和31(图17)具有一定抗Ⅲ类心律失常活性[52]。
4.2降血脂类药物研究
随着社会的发展，人们的饮食呈富余化趋势，因血脂升高导致的动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病发病率逐年升高，并有年轻化趋势。降血脂药物已成为药物研究的重点之一。
目前临床应用的降血脂药主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸鳌合剂类等。其中他汀类药物治疗效果最好，能有效地降低血清中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)，贝特类降TG效果显著，而缓释烟酸在升高高密度脂蛋白(HDL)方面表现良好，胆固醇吸收抑制剂依替米贝和胆酸螯合剂考来维仑主要降低LDL-C。但这些药物也有一定的不良反应，他汀类大剂量服用会产生肌毒和升高肝转氨酶，贝特类和烟酸会产生胃肠道不适、肝肾损伤。现阶段降血脂药物的研发主要集中在对现有药物进行结构优化，或设计新作用靶点的药物，以期获得高效低毒的新药。
蔡正艳等设计合成了系列4-苯硫基喹啉类HMG-CoA还原酶抑制剂，体外试验发现，化合物32和33(图18)对HMG-CoA还原酶抑制活性显著优于瑞舒伐他汀或匹伐他汀，具有进一步研究价值[54]。
郝群等设计合成了4-取代喹啉类钙盐衍生物进行HMG-CoA还原酶抑制活性测试，试验结果显示，大部分目标化合物可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白。体内试验显示，化合物38降血脂活性优于阿托伐他汀，39和40活性与阿托伐他汀相当，具有进一步研究价值(图19)[57]。
4.3糖尿病药物研究
糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一种常见的内分泌代谢性疾病，其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖耐量减低。传统的降血糖药物由于其不良反应较多，限制了糖尿病患者的用药。临床常见的降糖药存在低血糖、胃肠道反应、肝肾功能损害、过敏反应以及加重心脏负担等方面的不良反应，根据现有药物存在的缺陷，亟待开发出新型抗糖尿病药物。
孟祥国等设计合成了一类哌嗪或3-氨基哌啶类化合物并进行了DPP-Ⅳ抑制作用测试[59]，其中化合物43和44(图20)对DPP-Ⅳ酶具有一定的抑制作用(μg/ml时抑制率分别为34％和29.8％)。
5其他药物研究
美洲锥虫病(AmericanTrypanosomiasis)又名Chagas病，是由克氏锥虫(Trypanosomacruzi)引起的一种人兽共患的寄生原虫病，由嗜血锥蝽传播。
临床上有急性和慢性虫血症，并侵犯多种器官如心、脑、食管、结肠等。造成劳动力的丧失或死亡。感染早期用硝基呋喃胺或硝基咪唑类衍生物治疗有一
定疗效，但毒副作用较大。
马翔等对喹诺酮母核进行结构修饰，体外抗菌活性研究发现，化合物48(图21)对克氏锥虫显示出较好的体外抑制活性，IC50为1.3μg/ml[62]。
谭相端等以SAHase为靶点，设计合成一系列含有酰胺片段的衍生物[63]，经体外SAHase的抑制活性测试发现，化合物49和50(图22)显示出一定的抑酶活性(IC.0μmol/L)。
6结语
近10年来，上海医药工业研究院在创新药物研究领域围绕中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤以及心脑血管系统疾病等开展原创性新药研发，取得了一定成绩。尤其是在中枢神经新药研究领域，抗脑卒中I类新药“盐酸非那嗪奈注射液”于年获得临床批件；抗抑郁症、抗精神分裂及中枢镇痛方向各有候选新药处于临床前系统研究阶段。此外，在抗感染、抗恶性肿瘤、降血脂和糖尿病药物等领域方面，本院亦建立丰富的活性新化合物库，为候选新药的发现提供了丰富的资源并奠定较好的工作基础。
本综述由于篇幅所限仅总结部分发表的文章。经过不懈努力和探索，我院在创新药研究，尤其在成药性研究及评价方面积累了丰富的经验。将为研发具有自主知识产权及临床所需的创新药物，做出更大的贡献！
作者简介：张庆伟（—），男，博士，副研究员，上海医药工业研究院化学制药新技术中心新药研发组长，从事靶向抗肿瘤、中枢神经等原创性新药研究及相关药物品种工艺开发。
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E-mail：sipiqingwei
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