王葵陈秦俊杰夏勇李俊阎振林沈锋
海军军医医院肝胆外科
肝内胆管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)约占原发性肝癌的10%～15%,近年来其发病率在全球范围内呈上升趋势[1]。ICC的发病诱因及病因复杂,目前已确定的危险因素有年龄、肝内胆管结石、肝血吸虫病、胆管腺瘤、胆管乳头状瘤病、胆管囊肿和Caroli病[2]。近年来,全基因组测序技术发展和ICC基因表达谱的深入研究为ICC的分子靶向治疗提供了新的线索,将有望成为ICC的突破性治疗方法。ICC恶性程度高,发病隐匿,许多病人就诊时已经达到疾病的中晚期,失去根治性手术治疗的机会,加之临床上缺乏有效的肿瘤筛查及诊断标志物,故导致ICC病人诊疗困难,预后极差。根治性手术切除是目前唯一有效的治疗方法,但因术后高复发率导致ICC病人术后5年的生存率在20%～40%[1]。因此,如何有效地综合治疗ICC成为摆在临床医生面前的一个难题。多学科团队(multidisciplinaryteam,MDT)的建立为肝内胆管癌病人的综合治疗提供了系统化和个体化方案。其一站式的医疗服务,多学科的协同诊治,能够为肝癌病人提供合理的诊治意见,避免单学科治疗的局限性,代表了未来肝癌诊治模式的发展方向[3]。ICC的MDT应至少由肝胆外科、肿瘤科、病理科、介入治疗科、移植科、放疗科、消化内科及放射影像科各专业的一名代表组成,在特定医疗机构中为病人提供服务,并定期作为一个小组开会,为病人提供一致的诊断和管理建议。目前,ICC的MDT工作重点主要分为以下3步:第一,积极采取手术切除为主的综合治疗—全面评估病人能否手术;第二,积极预防术后的复发和转移—制定术后综合治疗方案;第三,对无法获得根治性切除的病人—制定姑息性治疗方案[4]。对部分中晚期病人可以进行转化或降期治疗进而实现手术切除,对于无法转化的病人应积极行非手术的综合治疗,以控制疾病进展[5]。医院的肝胆肿瘤MDT门诊于年5月底至今共行36期,为肝内胆管癌病人制定了合理有效的个体化治疗方案。对于恶性程度高的ICC病人,MDT模式更能为病人带来诸多临床获益。MDT模式有助于肝细胞肝癌病人的早诊断和早治疗,节省医疗支出[6,7]。另外,在肝癌诊断方面,德克萨斯大学西南医学中心研究发现,与常规诊疗模式相比,MDT模式能显著增加早期肝癌的确诊比例,明显缩短肝癌病人治疗等待的时间,显著延长肝癌病人的生存期[8]。一、ICC的外科治疗1.ICC临床分期预后模型:ICC的临床分期有助于指导临床治疗。ICC的分期主要采用美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟(AJCC/UICC)的第八版分期标准。AJCC/UICC第7版TNM分期系统首次提出ICC独立分期,年开始启用的第八版TNM分期首次纳入肿瘤直径这一因素,对ICC病理学特征有了更加全面认识。我们所在的中国团队基于肿瘤体积、CA19-9和CEA水平等因素,首次建立了对ICC肝切除预后具有独立预测作用的列线图模型,其对预后预测能力较好,AUC面积达到0.74。其准确性得到了国际多个研究团队的证实和肯定[9],为ICC病人预后的判断提供了新的参考,其部分观点被AJCC采用并体现在最新第八版TNM分期中。随后中美两国研究团队相继建立一系列预后分期模型,为ICC的预后、分期及治疗提供了新的参考[10,11]。通过对ICC进行精准的临床分期,研究其免疫与分子分型,能够为病人选择不同的治疗策略,便于将多种治疗方案进行优化和协同,提高ICC的临床研究质量,实现延长病人生存时间和改善生存质量这一目标。2.术前评估:术前对病人进行合理全面的评估,病人能否行根治性手术主要取决于病人术后残余肝体积(FLR)和肿瘤的转移情况。一般而言,肝脏正常的病人需要至少20%的FLR来预防术后肝功能衰竭。脂肪变性或脂肪性肝炎病人的这一比例上升到30%,潜在肝硬化病人的这一比例上升到40%。对于那些不符合FLR要求的ICC病人可通过术前操作如门静脉栓塞(PVE),或者联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术(ALPPS),诱导正常肝脏增生达到手术要求[12]。ICC病人出现远处淋巴结转移或者大血管侵犯通常失去手术意义。对于多发肿瘤病人,只要多发肝癌癌灶相邻且肝功良好则可以行肝切除术治疗,左右肝多发肿瘤是手术的绝对禁忌证,目前,对于出现多发癌灶的ICC病人,术后短期并发症及长期生存时间存在很大争议[13]。常规腹腔镜分期检查对病人进行术中评估在ICC手术治疗中的作用仍存在争议,其诊断符合率为27%～38%,但一般推荐高危病人,如术前血清CA19-9和CEA指标偏高、多发癌灶以及怀疑发生血管侵犯者[14]。3.手术切除:目前ICC最有效的治疗方法是肝切除,根治性R0切除能够改善病人预后,延长病人生存时间,但因ICC高度侵袭性生物学特性,能够实现根治性切除的病人实际占比远低于肝细胞癌,有报道指出ICC获得根治性切除的比例不高于40%[15]。即使病人接受了根治性手术切除,因ICC的高复发率导致切缘阴性的病人术后5年生存率为39%～41%[16]。有报道指出对ICC行根治性切除后,平均总体生存时间(OS)可达80个月,因此,采取合适的手术策略以实现R0切除对延长病人生存至关重要,但实际临床工作中R0切除率仍不理想。手术时,考虑到淋巴结受累者的预后价值及其在高危病人治疗中的潜在作用,强烈建议在肝切除的基础上进行局部淋巴结切除术[14]。近期的指南及专家共识均提出,鉴于ICC淋巴结转移对预后影响大,因此推荐术中常规行区域淋巴结清扫[14]。4.肝移植:中国抗癌协会肝内胆管癌诊治指南指出,迄今为止,广泛的共识是肝内胆管癌病人肝移植治疗效果差。有限的临床实践表明,移植术后肿瘤复发时间短、生存率低。目前现有的回顾性研究评估了ICC病人的肝移植结果,数据显示,病人的预后结果差异较大,术后肿瘤复发率为33%～75%,5年生存率为34%～73%[17,18]。由于预后和复发率的不同,ICC的肝移植目前还不是一线治疗方法,需要前瞻性研究来进一步评估肝移植的效果。5.术后复发再切除:鉴于ICC术后的高复发率,复发后再治疗成为MDT面临的常见问题,ICC复发最易发生在肝内,占比超过50%[19],其余包括淋巴结转移,腹腔和肺部转移。目前对于复发病人,MDT优先考虑再手术切除,有报道称ICC术后复发再切除病人的预后明显好于TACE及全身化疗组病人(中位生存时间分别为26.1个月VS.9.6个月VS.16.8个月)[19]。二、局部治疗局部治疗一般适用于晚期不能手术ICC病人,对于减轻肿瘤负荷,延长病人生存时间具有重要意义。局部治疗包括肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(TACI)、肝动脉放疗栓塞(TRAE)、无水乙醇注射、射频和微波消融。TACE已被证实可以延长不可切除ICC病人的生存期,有研究表明,TACE治疗后的病人1年生存率达到52%,且与化疗方案无关[20]。最近一项Mate分析比较例接受不同治疗方式的非手术ICC病人的治疗情况,结果显示,TACI在肿瘤治疗反应和OS方面都优于其他治疗方式(TACI22.8个月VS.yttrium-90、TACE和药物洗脱珠TACE分别为13.9、12.4和12.3个月)[21]。单发ICC病人接受放射性钇栓塞(yttrium-90)治疗能够明显获得生存获益(平均生存时间为14.6个月)[22]。微波消融和射频消融是目前有效的微创治疗方法,在超声或CT引导下可直接靶向清除肿瘤,降低肿瘤负荷,对于病变范围5cm,肿瘤远离大血管和肝被膜时疗效最佳,可作为ICC联合治疗的局部治疗方式[23]。三、放疗各种形式的放射治疗包括外照射放疗(三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗)、近距离放疗和质子疗法。研究显示,放疗可延长ICC病人的中位生存时间并改善其预后,此外,外照射放疗还能够完全或部分缓解ICC病人的癌性疼痛及梗阻性黄疸症状。由于胆管癌组织血运不丰富,整体对放疗不是特别敏感,但研究显示,术后加放疗病人的预后好于单独手术切除病人。然而,目前还没有强有力的数据来证实放射治疗作为一种标准治疗在晚期ICC病人中的作用[24]。一项基于大数据的回顾性研究显示,辅助性放疗能够延长病人生存时间,因此,对ICC病人尤其是术后切缘阳性或发生区域淋巴结转移者,术后行辅助性放疗的效果比较好,因为,通过放疗可以杀死切缘阳性的肿瘤细胞进而降低复发率。四、全身化疗全身化疗对晚期ICC病人的治疗有一定的益处。ICC的系统化疗研究不多,通常来自于对晚期胆道癌的研究。因此,对于ICC病人的标准化疗方案仍没有明确的共识。总体而言,吉西他滨联合顺铂(或奥沙利铂)已被一些研究人员推荐作为一线化疗药物[25],二线治疗药物目前尚无标准治疗。有研究表明,吉西他滨联合顺铂能够对部分无法手术的晚期胆道肿瘤病人起到降期效果[26]。Valle等[27]在对例晚期胆道癌病人进行的3期试验中发现,吉西他滨联合顺铂组的生存时间明显优于单纯吉西他滨组(11.7个月VS.8.1个月),无进展生存也好于单纯吉西他滨组(8.0个月VS.5.0个月)。上述研究结果同样也出现在Okusaka等[28]报道的84例胆道癌的随机试验中。Sakamoto等[29]在年的研究中指出,吉西他滨联合顺铂(GC治疗)对晚期胆道肿瘤病人的治愈率为11.1%,GC治疗对不能切除和复发性胆道癌有效。NCCN()指南建议ICC术后辅助性化疗选择以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗方案[30]。目前,对于系统化疗,医生及病人需要考虑化疗药物的毒性作用,如骨髓抑制和胃肠道不良反应等。五、分子靶向治疗生物靶向治疗是近十年来发展比较快的治疗方法,它通过对ICC肿瘤细胞上的关键致癌靶点(抗原、受体或者基因片段)进行检测,然后针对这些靶点进行药物开发。靶向药物进入体内特异性结合致癌位点,诱导肿瘤细胞特异性坏死、凋亡或被免疫细胞吞噬,同时不会影响肿瘤周围的正常细胞。目前ICC相关基因有成纤维生长因子受体2(FGFR2),IDH1/2,EPHA2,BAP1等,已知部分靶向药物包括表皮生长因子(EGFR)抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼)、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、瑞戈非尼)、IDH1抑制剂(Ivosidenib)、FGFR2抑制剂(Infigratinib、Pemigatinib、TAS-)、丝裂原活化(MEK1和MEK2)抑制剂(司美替尼)、mTOR抑制剂(依维莫司)[31]。年3月一项关于单用瑞戈非尼的II期临床试验结果显示,瑞戈非尼在化疗难治性、晚期/转移性胆道癌病人中具有良好的疗效[32]。司美替尼是一种口服MEK抑制剂,有临床前研究显示,司美替尼联合吉西他滨在治疗胆道肿瘤上有协同作用[31]。目前有大量的靶向药物正在进行基础或者临床研究,部分药物显示出不错的抗肿瘤效果,但是仍有大量困难需要克服。靶向治疗药物的应用为ICC病人治疗提供了新的希望。随着肿瘤免疫研究不断深入,近年来有关程序性死亡受体-1(PD1),以及其配体(PD-L1)抑制剂及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimericantigenreceptorT-Cellimmunotherapy,CAR-T)的研究也越来越多。研究提示PD-L1在有高密度肿瘤浸润淋巴细胞的ICC中表达上调,因此PD-1/PD-L1抑制剂有望成为ICC病人免疫靶向治疗药物[33]。目前已进行的胆道肿瘤免疫治疗研究有K药,O药,O药+伊匹单抗等。年PD-L1的单克隆抗体纳武单抗(Nivolumab)已经完成临床Ⅱ期试验;年5月日本学者一项非随机、多中心研究显示,纳武单抗在无法切除或复发性胆道癌病人中具有可控的安全性[34]。CAR-T肿瘤免疫疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果,是一种非常有前景的,能够精准、快速、高效,且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。目前该领域的研究大部分处于探索和临床试验阶段,尚无确定疗效的结论供参考。ICC恶性程度高,治疗困难,总体上预后较差,可供选择的有效治疗方法有限,手术是目前唯一能够治愈ICC的方式。目前随着分子靶向治疗研究的深入,未来很有可能获得突破从而提升病人生存率,甚至实现治愈肿瘤的可能。鉴于目前ICC的治疗及预后状况,多学科综合治疗能够有效地解决处于不同分期ICC病人面临的治疗困难。随着生物医学技术的发展,综合应用手术,介入,化疗,靶向治疗等多种治疗手段能够为ICC病人带来新的曙光。我们也希望MDT诊疗模式能够得到推广,为广大的ICC肿瘤病人带来更有效,更全面,更合适的个体化综合治疗方案。同时,MDT模式的实施也面临诸多问题,如何做到既遵循循证医学证据及临床指南,又能跳出拘束综合病人的自身条件为其制定独特个体化的治疗方案不仅考验每一位参与MDT医务工作者的能力,也考验整个MDT团队的协调合作水平。如何规范推广,科学实施MDT模式是决定病人能否最大程度获益的保障,值得临床医生进一步探索和研究。参考文献
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