合成大量细胞外基质（ECM）的活化肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的关键事件。但临床上尚无治愈肝纤维化的有效药物。因此，明确肝纤维化的形成机制对于寻找抗肝纤维化的药物靶点具有重要意义。
年6月27日，南京大学华子春团队在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=38）在线发表题为“RIP3deficiencyattenuatedhepaticstellatecellactivationandliverfibrosisinschistosomiasisthroughJNK-cJUN/Egr1downregulation”的研究论文，
合成大量细胞外基质（ECM）的活化肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的关键事件。但临床上尚无治愈肝纤维化的有效药物。因此，明确肝纤维化的形成机制对于寻找抗肝纤维化的药物靶点具有重要意义。最近，越来越多的研究表明受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）调节的坏死性凋亡在炎症性疾病损伤中起重要作用，可作为药物靶点。
该研究发现RIP3在感染日本血吸虫（S.japonicum）的野生型（WT）小鼠的肝组织中高表达，主要在感染后6w（周）和8w，这与肝脏病理损伤一致，并且主要在肝细胞和CD45+细胞中表达，而不是在HSCs中表达。因此，RIP3可能是致病性肝纤维化的药物靶点，目前仍知之甚少。
随后，WT和RIP3敲除小鼠用于感染日本血吸虫。结果表明，RIP3敲除提高了感染小鼠的存活率和体重。HE染色显示RIP3缺乏在感染后6周、8周和12周时减少了受感染小鼠肝脏中卵肉芽肿的面积，ALT和AST水平显著降低。Masson染色显示RIP3缺乏减少了感染后6周、8周和12周的卵纤维化面积。RIP3-/-小鼠在HSC中具有显著降低的胶原蛋白I和α-SMA的表达，表明RIP3缺乏降低了血吸虫感染诱导的HSC活化。上述结果表明，RIP3缺乏可减轻日本血吸虫感染引起的病理性肝损伤。
RIP3在血吸虫病致肝纤维化中的作用（图源自SignalTransductionandTargetedTherapy）
由于RIP3在炎症性疾病损伤中起重要作用，该研究检测了包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6在内的炎症因子和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的mRNA表达水平。结果表明，RIP3基因敲除降低了上述指标，表明RIP3缺乏降低了感染日本血吸虫的小鼠肝脏的炎症程度。
此外，该研究检测了RIP3的下游信号通路。RIP3缺乏下调MAPK家族的JNK和Erk1/2蛋白的磷酸化以及转录因子p-cJUN和Egr1的表达，但它不调节血吸虫病肝损伤中的NF-κB和Nrf-2，表明RIP3下游的蛋白质可能与初始损伤因素和病理微环境有关。
最后，为了验证JNK对RIP3在血吸虫病肝纤维化中的作用以及JNK与RIP3之间的关系，该研究用JNK抑制剂50mg/kgSP腹膜内处理感染小鼠4周。结果表明，SP减少了卵肉芽肿和纤维化区域、α-SMA的表达、羟脯氨酸水平、炎症和纤维化相关因子的mRNA水平，炎症相关细胞的比例和ROS水平。此外，JNK抑制剂还下调RIP3表达，进一步证实RIP3-JNK受到正反馈调节。JNK抑制剂还下调Egr1的表达，这表明Egr1是JNK的下游转录因子。转录因子荧光报告基因的检测表明Egr1可以调节TNF-α的表达。
总之，本研究表明，RIP3缺乏可减轻日本血吸虫诱导的肝纤维化。RIP3-JNK-cJUN/Egr1轴正反馈调节炎症因子和ROS的产生，从而激活HSC，促进血吸虫肝纤维化。抑制JNK可预防血吸虫病肝纤维化。因此RIP3及其信号通路可能是致病性肝纤维化的新药物靶点。
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