由于驱动基因突变的发?率低，在治疗选择上，肺鳞癌并不像腺癌那样具有多选择性，?存时间也没有腺癌那样持久。相?晚期肺腺癌患者，晚期肺鳞癌急需新的治疗?段为该类患者带来?存的希望。随着近年免疫检查点抑制剂的兴起，晚期肺鳞癌的治疗选择也发?着翻天覆地的变化。今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）大会上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（RATIONALE研究）公布了数据，结果显示PFS显著延长，惊艳众人。本期将分享一例替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的病例。
祝冰晶
医院呼吸与危重症医学科
基本情况一般资料：患者男性，55岁。
主诉：确诊右肺中叶鳞癌4月余，痰中带血1天。
现病史：年6月受凉后出现阵发性咳嗽、咳黑色粘痰，医院，行胸部CT提示肺部阴影（具体不详）。年8月12日于外院行肺穿刺活检，8月21日病理示（右肺）鳞状细胞癌，予鸦胆子油乳注射液等治疗半月后出院。
既往史：2型糖尿病，长期口服阿卡波糖控制血糖；否认其他慢性病史。
个人史：吸烟30年，20支/日，吸烟指数年支。
查体：生命体征平稳，神情，右中下肺叩诊实音，右中下肺呼吸音低，未及明显干湿啰音，心律齐，未及明显病理性杂音，腹软，无压痛，反跳痛。
EOCGPS评分：1分。
肺穿刺活检病理（外院）：（右肺）鳞状细胞癌。
胸部增强CT：1.右肺中叶占位，考虑肿瘤可能，肺CA？；2.双肺弥漫性小结节、双肺上叶钙化影，尘肺？结核？；3.右下肺炎症伴右侧胸腔积液及右肺中叶不张；4.纵隔内淋巴结增大坏死改变，考虑转移可能；5.肝内占位，考虑转移瘤可能。
全腹部增强CT：肝VI/VIII段见多发团块影，较大者5.2×5.2cm，增强后病灶边缘强化。
头颅增强MRI：未见明显异常。
全身骨显像：未见明显异常。
基因检测：未检测到EGFR或EML4-ALK融合基因突变。
诊断：1.右肺鳞癌，IVA期，T4N3M1b，双肺内转移癌，右肺门、纵隔淋巴结转移癌，肝转移癌；2.右肺阻塞性肺炎；3.2型糖尿病。
图1：年12月26日，替雷利珠单抗治疗前胸部增强CT
图2：年12月26日，替雷利珠单抗治疗前腹部增强CT
治疗经过第一阶段：化疗+免疫治疗
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年1月3日起予以第一阶段化疗+免疫治疗方案：“白蛋白紫杉醇mgD1/8/15+卡铂mgD1+替雷利珠单抗mgD1，q3w，ivgtt”，共5周期。
（1）联合治疗2周期：
图3：年2月18日，联合治疗2周期后胸部增强CT
（2）联合治疗4周期：
图4：年3月28日，联合治疗4周期后胸部增强CT
（3）联合治疗5周期：
图5：年5月6日，联合治疗5周期后胸部增强CT
第二阶段：免疫单药维持治疗
患者经5周期替雷利珠单抗联合化疗治疗后，疗效评价持续PR，病情平稳，给予“替雷利珠单抗mgq3w，ivgtt”单药维持治疗。
（1）单药维持治疗5周期（共10周期）：
图6：年8月20日，单药维持治疗5周期（共10周期）后胸部增强CT
图7：年8月20日，单药维持治疗5周期（共10周期）后腹部增强CT
（2）单药维持治疗9周期（共14周期）：
图8：年10月29日，单药维持治疗9周期（共14周期）后胸部增强CT
（3）单药维持治11周期（共16周期）：
图9：年12月19日，单药维持治疗11周期（共16周期）后胸部增强CT
（4）单药维持治15周期（共20周期）：
图10：年3月16日，单药维持治疗15周期（共20周期）后胸部增强CT
病例总结本例患者以“确诊右肺中叶鳞癌4月余，痰中带血1天”来诊，于我科完善相关检查后确诊为“右肺鳞癌，IVA期，T4N3M1b，双肺内转移癌，右肺门、纵隔淋巴结转移癌，肝转移癌”，经患者充分知情同意后，第一阶段予以化疗+免疫治疗，第二阶段予以免疫单药维持治疗。
患者第一阶段经替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂治疗2个周期后，痰血症状好转，右肺中叶靶病灶肿瘤直径较基线期缩小，双肺内转移灶、右肺门及纵隔淋巴结转移灶均较前缩小，疗效评价达到PR，治疗过程中出现的不良反应均在可控范围内。
患者联合用药5个周期后，痰血症状消失，右肺中叶靶病灶肿瘤直径持续缩小，双肺内转移灶、右肺门及纵隔淋巴结转移灶均较前明显缩小，疗效评价为持续PR，病情平稳。第二阶段予以患者替雷利珠单抗单药维持治疗，单药应用5周期后肝内转移灶显著缩小，总体疗效评价为PR，右肺中叶靶病灶肿瘤直径仍在持续缩小，患者总体而言获得了较为持久的免疫应答，治疗过程中出现的不良反应主要为I°白细胞下降、I°恶心、呕吐、脱发等，考虑与化疗药物相关性较大，均在可控范围内，患者可以耐受。截至发稿时，患者仍在免疫单药维持治疗中，总体疗效评价已十分接近CR，PFS已超过18.8个月（80周）。
专家点评唐春兰教授
医学博士、副主任医师
医院呼吸与危重症医学科
中国肺癌防治联盟青年委员会委员
全军呼吸专委会肺癌学组成员
重庆市中西医结合学会姑息治疗医学专委会副主任委员
重庆市防痨协会基础委员会副主任委员
重庆市医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病学组委员
重庆市结核专委会青年委员会委员
分?检测技术的进步和靶向药物的出现改善了驱动基因阳性患者的?存获益，靶向治疗可以特异性识别有已知突变的肿瘤细胞，通过阻断其信号通路的传递，抑制和靶向杀伤肿瘤细胞[1]。但是驱动基因阳性的患者主要见于肺腺癌亚型中，在鳞状细胞癌中的?例非常低。因此，国内对于晚期肺鳞癌的?线标准治疗仍是以含铂双药化疗为主。但既往的研究表明，NSCLC患者对铂类化疗的反应率仅在15%-30%[2,3]之间，二线治疗包括多西他赛、培美曲塞或表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂等药物的中位生存期短，反应率低于25%[4,5]，且有显著的药物毒性。
随着免疫治疗的探索深入，研究者们发现利用ICIs可阻断PD-1/PD-L1表达，能恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡[6,7]，版CSCO指南更新了免疫检查点抑制剂在NSCLC的?线治疗推荐，晚期肺鳞癌的治疗选择也发?着翻天覆地的变化。基于此，首个成功的、目前样本量最大的、针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期注册临床研究——RATIONALE研究[8]在今年ASCO上公布了其最新研究数据。
RATIONALE研究结果显示[8]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（74.8%/72.5%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.6/8.2个月vs4.2个月）。此外，PD-L1表达在1%TC、1～49%TC和50%TC时，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组均显示出比传统化疗组更久的PFS，整体趋势与总体PFS相同。总体而言，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂的疗效优异，没有新的不良反应报道被证明与加用替雷利珠单抗有关，安全性良好，患者可以耐受。
替雷利珠单抗联合化疗能够有如此惊艳的数据与其独特的药学结构密不可分——替雷利珠单抗是目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，其Fc段不再与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性[9,10]。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[9,10]，同时与靶点亲和力更强，解离速率较帕博利珠单抗和纳武单抗约放缓倍和50倍[11]，进一步增强了药物的抗肿瘤效应。
本例患者经过2周期替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂治疗后，痰血症状好转，右肺中叶靶病灶肿瘤直径较基线期缩小，双肺内转移灶、右肺门及纵隔淋巴结转移灶均较前缩小，疗效评价达到PR；联合用药5个周期后，患者痰血症状消失，疗效评价为持续PR，病情平稳，治疗过程中出现的不良反应主要为轻度，均在可控范围内，患者可以耐受。
患者接受替雷利珠单抗治疗后，生活质量显著提高，总体疗效显著，且替雷利珠单抗单药维持治疗期间无严重不良反应，安全性良好，患者达到了临床获益且可以耐受。截至发稿时，患者仍在免疫单药维持治疗中，总体疗效评价已十分接近CR，PFS已超过18.8个月（80周），体现出了持久而强效的免疫应答。本例患者因个人经济原因拒行其他检查，若患者经纤维支气管镜/PET-CT复查后，结果显示病灶无明显活性，疗效评价或能完全达到临床意义上的CR。未来患者是否需要依据患者自身情况进行个体化调整，仍有待更多的研究数据支持。
参考文献
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[注1]KEYNOTE-研究：中位随访7.8个月，帕博利珠单抗联合化疗组疾病进展风险降低44%。
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